1. CD19靶点基本信息

定位：一种 95 kDa的I型跨膜糖蛋白。

表达谱： 特异性表达于B淋巴细胞的各个发育阶段（从早前B细胞到成熟B细胞，直至分化为浆细胞前），但在造血干细胞、浆细胞或其他正常组织细胞中不表达。

功能： 是B细胞受体信号复合物的关键共刺激分子。它与CD21、CD81等形成复合物，降低B细胞激活阈值，对B细胞的增殖、分化和信号传导至关重要。

2. 作为药物靶点的潜力：

高特异性： 仅限B细胞谱系表达，靶向治疗对T细胞、干细胞等其他细胞影响小。

高密度表达： 在B细胞恶性肿瘤细胞表面通常呈现高密度、均匀、稳定的表达。

不内化： 与抗体结合后内化效率低，有利于抗体或CAR-T细胞持续作用。

关键生存信号： 对恶性B细胞的存活和增殖有重要作用，靶向它能产生直接杀伤效应。

2. 靶向CD19的药物类型与研发进展

主要分为三大类：单克隆抗体、抗体药物偶联物、CAR-T细胞疗法。

1. 单克隆抗体

机制： 通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和直接诱导凋亡来杀伤B细胞。

代表药物： Blinatumomab（博纳吐单抗）

结构： 一种双特异性T细胞衔接器。一端结合CD19（B细胞），另一端结合CD3（T细胞），将T细胞重定向至肿瘤细胞，激活T细胞进行杀伤。

适应症： 主要用于治疗复发/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，以及微小残留病灶阳性的B-ALL。

特点： 是首个获批的BiTE平台药物，需连续静脉输注，但为ALL患者提供了无化疗的选择。

2. 抗体药物偶联物

机制： 抗体靶向递送细胞毒性药物至表达CD19的肿瘤细胞。

代表药物： Loncastuximab Tesirine（商品名：Zynlonta）

结构： 抗CD19单抗连接吡咯并苯并二氮杂卓二聚体弹头。

适应症： 用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（至少接受过两种全身疗法）。

特点：首个获批的靶向CD19的ADC，为DLBCL患者提供了重要的后线治疗选择。

3. CAR-T细胞疗法

机制： 采集患者自身T细胞，在体外通过基因工程改造，使其表达针对CD19的嵌合抗原受体，然后回输患者体内，从而特异性识别并清除CD19阳性肿瘤细胞。

已获批的代表产品（截至2024年）：

Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）： 首个获批用于DLBCL的CAR-T产品。

Kymriah（Tisagenlecleucel）： 首个获批的CAR-T产品，用于ALL和DLBCL。

Tecartus（Brexucabtagene Autoleucel）： 用于套细胞淋巴瘤和ALL。

Breyanzi（Lisocabtagene Maraleucel）： 用于DLBCL等。

Relma-cel（瑞基奥仑赛，中国自主研发）： 在中国获批用于DLBCL。

4. 面临主要挑战

复发问题： 约30%-50%的患者在接受CAR-T治疗后仍会复发。主要原因包括：

抗原逃逸： 肿瘤细胞通过CD19表达下调、丢失或截短变异（如CD19阴性复发）来逃避识别。

CAR-T细胞持久性不足： 体内存活时间短，无法形成长期免疫监视。

免疫抑制性微环境： 肿瘤微环境抑制CAR-T细胞功能。

毒性：

细胞因子释放综合征： 免疫过度激活引起的全身性炎症反应。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征：可能危及生命的神经系统毒性。

5. 研发前沿与策略

双靶点/多靶点CAR-T： 开发同时靶向CD19和另一个B细胞抗原（如CD20、CD22）的CAR-T，以克服抗原逃逸。CD19/CD22双靶点CAR-T已进入临床，显示出良好前景。

装甲CAR： 共表达细胞因子（如IL-15）或抗免疫抑制分子，以增强持久性和抵抗微环境抑制。

联合疗法： CAR-T与免疫调节剂、小分子靶向药（如BTK抑制剂伊布替尼）等联合，旨在改善微环境、增强疗效。

扩展适应症：通过清除产生自身抗体的B细胞，治疗B细胞介导的自身免疫病，已取得突破性早期临床结果。

CD19作为一个优秀的B细胞标志物，已催生了从单抗、ADC到革命性CAR-T细胞疗法的一系列成功药物，彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗格局。CAR-T疗法更是开启了肿瘤免疫治疗的新时代。

CD19特异性单克隆抗体

序列授权

合作开发

本项目目前筛选到scFv类型分子。部分数据如下：

该项目共现筛选出多种特异性结合分子共20+序列。

更多分子类型抗体及检测数据进一步深入开发中。